卵巢癌是一种预后极差的妇科恶性肿瘤，其5年生存率低于50%。尽管免疫治疗在许多癌症中已显示出成功，但在卵巢癌治疗中的效果仍然有限。研究表明，卵巢癌组织中CD3+和CD8+ T细胞的浸润与患者预后密切相关，但其具体的抗原尚不明确。最近的研究发现，HLA I类分子能够呈递非编码区域生成的隐秘肽，这些隐秘肽可能成为潜在的肿瘤特异性抗原。本研究旨在探讨这些隐秘肽的免疫原性及其在卵巢癌中的潜在作用。

研究成果的发表情况如下：发表时间：2025年3月13日，期刊：《Science Advances》，发表团队：梅奥诊所等。文章题目为：“Immunogenic cryptic peptides dominate the antigenic landscape of ovarian cancer”。

研究通过免疫肽组学和RNA测序的手段，从5例卵巢癌患者的肿瘤样本中鉴定出311个隐秘肽段，其中约70%能够活化自体的CD8+ T细胞，展现出显著的免疫原性。此外，研究发现这些肽段在其他癌症类型中也有共享性，提示它们可能成为广泛适用的免疫治疗靶点。这一发现为开发个性化免疫疗法提供了新的研究方向。

实验设计

研究者从5例晚期卵巢癌患者中采集肿瘤组织、周围正常组织及腹水样本，进行RNA测序和免疫肽组学分析。通过免疫肽组学技术，富集并鉴定HLA I类分子呈递的肽段，并结合构建的个性化蛋白数据库，筛选出源于非编码区的隐秘肽段。通过体外T细胞刺激实验，评估这些隐秘肽段的免疫原性，检测其激活CD8+ T细胞的能力。此外，研究还利用公共数据库分析隐秘肽在其他肿瘤中的表达情况，以评估其作为免疫治疗靶点的潜力。这一实验设计涵盖了从样本收集到功能验证的全过程，为发现新的肿瘤抗原提供了强有力的支持。

研究结果

HLA I免疫肽组学检测

通过免疫肽组学分析，研究者从卵巢癌患者的肿瘤样本中鉴定出了HLA I类分子呈递的肽段。这些肽段的长度分布符合预期，且与患者的HLA类型匹配，证明免疫肽组学分析能够有效识别与HLA I类分子结合的肽段。

隐秘肽的鉴定

运用RNA测序和质谱分析，研究者从肿瘤样本中鉴定出311个隐秘肽段，平均每位患者约60个。这些隐秘肽主要来源于非编码区域，如假基因、长非编码RNA及反义RNA。虽然这些肽段在整体免疫肽组中占比不足1%，但它们仍是主要的抗原种类。

非编码隐秘肽是卵巢癌的主要呈递抗原类

研究发现，隐秘肽在卵巢癌中的抗原性明显高于其他已知的肿瘤特异性和肿瘤相关抗原。这些隐秘肽具有跨患者的共享性，并且在其他癌症类型中也得到发现，显示出隐秘肽作为免疫治疗靶点的潜力。

候选隐秘肽抗原的筛选

最终，研究者筛选出一系列高结合亲和力及肿瘤特异性的隐秘肽段。这些肽段在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，且在正常组织中几乎不表达。通过这一系列的筛选，识别出9到10个具有免疫原性的隐秘肽段，作为后续功能验证的候选靶点。

免疫原性的验证

通过体外T细胞刺激实验，研究显示约70%的隐秘肽段能够有效激活自体CD8+ T细胞，表现为4-1BB和IFN-γ的表达增多。此外，研究还通过肽-MHC四聚体技术检测到针对这些隐秘肽段的特异性CD8+ T细胞克隆，这进一步验证了隐秘肽段的免疫原性及其诱导T细胞反应的能力。

研究小结

本研究通过免疫肽组学和RNA测序技术，从五名卵巢癌患者的样本中确认了311个隐秘肽段，其中70%能够刺激自体CD8+ T细胞，表现出明显的免疫原性。这些发现为开发个性化的卵巢癌免疫治疗方案提供了新的方向，尤其对于传统免疫治疗效果不佳的患者而言。未来的研究将进一步探索隐秘肽在其他癌症类型的潜在作用，并评估其作为免疫治疗靶点的可能性。

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