编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种生命危险的心血管紧急状况，因其高发病率和死亡率而成为常见的危重疾病。不同于哺乳动物，斑马鱼能够通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏的完全再生。今天，我们分享2025年2月由德国乌尔姆大学、博罗尼亚大学等研究团队联合在《Nature Communications》期刊发表的新研究。该研究表明，克服复制压力的能力是增强斑马鱼心脏再生的关键因素，并揭示了骨形态发生蛋白（BMP）信号在促进无压力DNA复制中的作用。

研究发现，再生的心肌细胞经历DNA复制压力，这是哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的原因之一。抑制ATM和ATR激酶表明，DNA损伤应答信号对斑马鱼心脏再生至关重要。通过转基因和突变体的研究，发现BMP信号可以缓解心肌细胞的复制压力，并使新生小鼠的心肌细胞、人类成纤维细胞和人造血干细胞（HSCs）免受复制压力的影响。这项研究的结果提供了新的视角，有助于理解再生能力的差异，以及开发抗衰老和促进再生的策略。

研究亮点

• 首次表明斑马鱼心脏再生过程中，增殖的心肌细胞（CMs）经历显著的DNA复制压力，这被认为是哺乳动物组织再生能力下降的重要限制因素。

• 发现BMP信号通路，特别是BMP7a配体通过Smad依赖性途径，核心地参与了缓解心肌细胞复制压力。

• 证明DNA损伤响应通路对斑马鱼心脏再生至关重要，抑制ATM及ATR激酶会阻碍心肌细胞增殖和再生。

• 研究表明，斑马鱼心脏再生并不回避复制压力，而是具备强大的机制通过如BMP信号来克服这一压力，从而为未来再生研究提供新的思路。

研究结果

1. 心肌细胞表达DNA损伤标志物γH2ax

研究人员分析了斑马鱼心脏的转录组，发现与DNA修复相关的基因在心肌细胞增殖高峰期7天后富集。心肌细胞在这段时间内经历了DNA损伤，标志物γH2ax水平升高，指示心肌细胞与细胞周期的紧密关联。

2. 心肌细胞经历复制压力

心肌细胞在再生时经历复制压力，与正常生长无关，此外，γH2ax的积累被视为复制压力的可靠指标。

3. 心肌细胞复制压力并非由DNA损伤引起

在不同年龄的斑马鱼中未观察到γH2ax阳性心肌细胞的增加，表明复制压力不太可能由存在的DNA损伤引起。

4. DNA损伤信号对心脏再生的必要性

研究发现，经历复制压力的心肌细胞不会衰老或凋亡，这也表明应对DNA损伤的通路是心脏再生中不可或缺的部分。

5. BMP信号缓解心肌细胞复制压力

研究表明，BMP信号在心肌细胞中被激活，可以直接作用于经历复制压力的心肌细胞，缓解其复制压力。

6. BMP通过Smad通路抑制复制压力

结果表明BMP配体通过Smad通路在心肌细胞中发挥作用，缓解复制压力。

7. BMP信号对再生和瘢痕形成的影响

研究表明，BMP信号的激活对心脏的再生与瘢痕形成有显著影响，是心脏修复的重要调控因子。

8. BMP信号在哺乳动物细胞中的保守性

研究显示BMP信号不仅在斑马鱼中有效，也能在哺乳动物细胞中缓解复制压力，促进细胞增殖。

编者点评：本研究利用斑马鱼揭示复制压力是限制组织再生，尤其是心脏再生的关键瓶颈，发现BMP-Smad信号作为克服这一瓶颈的核心机制，为理解再生生物学及开发再生医学策略提供了重要的新视角。作为“人生就是博-尊龙凯时”的领先品牌，环特生物已建立200多种斑马鱼模型，开发健康美丽相关的CRO服务，期待为更多研究者提供支持与合作。