研究背景：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征。由于体力活动、应激和儿茶酚胺激发等因素，CPVT可能发展为潜在致命的室颤（VF）。其典型症状包括在运动或情绪应激后反复出现的晕厥、癫痫和猝死。已有研究确定多种与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的基因，如RyR2、FKBP126、CASQ2、TRDN和CALM1-3。当儿茶酚胺刺激导致RyR敏感性增加时，胞质Ca²⁺升高，心肌细胞更易出现胞质钙波。目前，RyR2通道缺陷引发CPVT患者室性心律失常的机制尚不完全明确。过去的研究提出了“双时钟理论”，解释正常与异常心脏电生理功能的差异。这一理论有助于理解特定膜蛋白或钙离子处理蛋白功能障碍如何导致心律失常，包括CPVT。RyR2-R2474S突变小鼠展现出运动诱发的室性心律失常及心源性猝死的现象。基于此，西南医科大学心血管研究所的雷鸣教授和谭晓秋教授团队对野生型小鼠（WT）和携带RyR2-R2474S突变的小鼠进行了研究。其成果在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》杂志发表，为理解CPVT致心律失常机制提供了新的见解。

研究方法：本研究采用高分辨率荧光标测技术（Optical Mapping），分析WT小鼠与RyR2-R2474S杂合子小鼠心脏在对照及肾上腺素应激条件下的动作电位（AP）和细胞内钙瞬变（CaT）等电生理指标的区别。

研究结果

1. RyR2-R2474S/+心脏显著增加促心律失常倾向

研究首先评估了WT小鼠与RyR2-R2474S/+小鼠在肾上腺素刺激前后的致心律失常倾向。实验结果显示，异丙肾上腺素（ISO；10mg/kg）刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠出现高发生率的室性心律失常事件，而野生型小鼠未出现此类情况。在体外实验中，RyR2-R2474S/+小鼠的心脏显示出异常的折返现象，与室性心律失常相关，而野生型小鼠的电传导正常。在离体心脏实验中，RyR2-R2474S/+小鼠的心脏在肾上腺素刺激并结合快速起搏（50Hz）下，观察到了典型的多形性室性心动过速（VT），验证了其高度的促心律失常倾向。

2. RyR2-R2474S/+心脏钙动力学异常，但动作电位变化不明显

我们利用高分辨率荧光标测技术对WT和RyR2-R2474S/+小鼠的心脏进行Langendorff离体心脏灌流标测。结果显示，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD50显著长于野生型小鼠。虽然ISO刺激使两组的CaT缩短，但RyR2-R2474S/+小鼠缩短的幅度小于野生型小鼠。同时，CaTD80的离散度在RyR2-R2474S/+小鼠中明显降低，且在ISO刺激后没有变化。对左、右心室（LV和RV）心尖和心底区域的CaTD50和CaTD80进行系统分析，进一步证实了上述趋势。此外，心脏的动作电位特性显示，在两种基因型和药物处理条件下，APD50和APD80均无显著变化。

3. RyR2-R2474S/+小鼠心脏在CaT和Vm（跨膜电压）之间的异常时间关系

最终，比较了不同条件下获得的CaT和Vm信号波形的时序关系。结果显示，RyR2-R2474S/+小鼠心脏在跨膜电压峰值与胞质内钙离子浓度峰值之间的延迟时间显著延长。在ISO刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠表现出频率依赖性的CaT交替和APD交替现象，而野生型小鼠未出现。该现象主要在室性心动过速发生前于心室的特定区域反复出现。通过相位分析，发现CaT振荡呈现旋转波特征。

结论

本研究对RyR2-R2474S小鼠心脏的跨膜电位（Vm）和细胞内钙瞬态（CaT）的定位研究，特别是电压-钙延迟时间的分析，提供了有关CPVT致心律失常机制的新见解。我们强调人生就是博-尊龙凯时的品牌理念，致力于提供更深层次的生物医疗研究与解决方案。